Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Exzellenzclusters BIOSS Centre for Biological Signalling Studies der Albert-Ludwigs-Universität und des Universitätsklinikums Freiburg haben gezeigt, dass die Hemmung des epigenetischen Regulators KDM4 eine neue Therapiemöglichkeit für Brustkrebspatientinnen darstellen könnte. Dabei nutzten sie ein neu etabliertes Zellmodell, das die Isolation von Krebsstammzellen direkt aus Patiententumoren ermöglicht. Durch eine spezielle Kultivierung im Labor war es anschließend möglich, potenzielle neue Krebstherapeutika zu testen. Dabei stellte sich ein in den USA entwickelter KDM4 Inhibitor als vielversprechend heraus. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Cancer Research veröffentlicht.
Dreifach negativer Brustkrebs hatte bisher deutlich schlechtere Prognose
Obwohl sich die Prognose für Brustkrebs in den vergangenen Jahrzehnten stetig verbessert hat, gibt es mit dem dreifach negativen Brustkrebs eine Untergruppe, die meist eine deutlich schlechtere Prognose erhält. Ungefähr 15 Prozent der Patientinnen sind vom dreifach negativen Brustkrebs betroffen, dem Marker für eine zielgerichtete Therapie fehlen. In den letzten Jahren haben sich die Hinweise verdichtet, dass eine kleine Population an Zellen in Tumoren deren Wachstum aufrechterhält, sich als besonders resistent gegenüber Chemotherapeutika darstellt, für Rückfälle verantwortlich ist und Metastasen bildet. Sie werden Krebsstammzellen genannt, weil sie ähnliche Eigenschaften wie normale Stammzellen im Körper haben. Ihre gezielte Therapie ist aufgrund der genannten negativen Eigenschaften bei Forscherinnen und Forschern in den Fokus geraten. Bisher sind jedoch nur wenige Modelle verfügbar, um die Krebsstammzellen zu erforschen.
Wissenschaftler des neuen Zentrums für Translationale Zellforschung (ZTZ) haben ein Modell entwickelt, das es ohne Zuhilfenahme eines Tiermodells erlaubt, Krebsstammzellen aus Tumormaterial von Brustkrebspatienten zu isolieren. Die Forschungsgruppe um Dr. Jochen Maurer hat mit speziellen Haltungsbedingungen mehrere Krebsstammzelllinien aus dreifach negativem Brustkrebs kultiviert, die eine sehr gute Abbildung ihres ursprünglichen Patiententumors darstellen.
In enger Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Prof. Dr. Roland Schüle vom Zentrum für Klinische Forschung (ZKF) wurden auf diesem Krebsstammzellmodell mehrere von der Forschungsgruppe um Schüle neu entwickelte epigenetische Inhibitoren getestet. Die Epigenetik beschreibt die Regulierung von Genen, ohne die Sequenz der DNA zu verändern, und gilt als eines der zentralen Themen im 21. Jahrhundert. Ihr wird eine große Rolle in der Entwicklung und dem Fortschreiten von Krebs zugesprochen.
Erfolgreiche Blockade nachgewiesen
Die Forschungsgruppe um Schüle ist bereits für ihre Forschung rund um den epigenetischen Regulator LSD1 bekannt. Nun stellte sich in Verbindung mit den Brustkrebsstammzellen ein Inhibitor des epigenetischen Regulators KDM4 als besonders vielversprechend heraus. In mehreren Krebsstammzelllinien konnten die gefährlichen Eigenschaften durch den Inhibitor blockiert und die Zellen gezielt eliminiert werden. Zusätzlich wurde in ersten Tierversuchen ein Rückgang des Tumorwachstums erreicht.
Originalveröffentlichung
Metzger, E./Stepputtis, S.S./Strietz, J./Preca, B.T./Urban, S./Willmann, D./Allen, A./Zenk, F./Iovino, N./Bronsert, P./Proske, A./Follo, M./Boerries, M./Stickeler, E./Xu, J./Wallace, M.B./Stafford, J./Kanouni, T./Maurer, J./ Schüle, R. (2017): KDM4 inhibition targets breast cancer stem-like cells. In: Cancer Research.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1754
Kontakt:
Prof. Dr. Roland Schüle
Klinik für Urologie und Zentrale Klinische Forschung
Universitätsklinikum Freiburg
BIOSS Centre for Biological Signalling Studies
Tel.: 0761/270-63100
E-Mail: roland.schuele@uniklinik-freiburg.de
Dr. Jochen Maurer
Allgemeine und Visceralchirurgie und Zentrum für Translationale Zellforschung
Universitätsklinikum Freiburg
Tel.: 0761/270-63570
E-Mail: jochen.maurer@uniklinik-freiburg.de
Foto: Maurer Lab